造血干細胞移植是目前治療多種血液病的重要方法之一，移植理念與技術不斷進步。高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院移植團隊在吳彤主任的帶領下，持續(xù)鉆研造血干細胞移植技術的改進與提升，在創(chuàng)新中不斷提高移植成功率，并關注病人移植后的生活質量。
創(chuàng)新研究，提升認知
2019年12月7日于美國奧蘭多舉辦的第61屆美國血液學(ASH)年會上，博仁團隊的李智慧醫(yī)生展示了探尋血液腫瘤患者攜帶的血液和免疫系統(tǒng)疾病相關遺傳易感基因的變異對異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)結果的影響。報告題目為《Potential influence of hematological or immunological hereditary predisposition genes on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematological malignancies》。
李智慧醫(yī)生壁報展示
李智慧醫(yī)生在研究中提到血液腫瘤的發(fā)生與遺傳易感性和外界環(huán)境密切相關。2016年 WHO將胚系遺傳易感性納入到髓系腫瘤的分類中。此項研究的目的在于探討血液腫瘤患者遺傳易感基因的變異對于Allo-HSCT結果的潛在影響。該研究納入了91例Allo-HSCT的血液腫瘤患者，包括急性髓系白血病(AML)32例，急性淋巴細胞白血病(ALL)47例和非霍奇金淋巴瘤(NHL)12例，中位年齡20(2-66)歲。移植類型包括親緣半相合、同胞相合及非血緣。采用清髓預處理方案，GVHD預防應用環(huán)孢素，短程MTX和驍悉，半相合和非血緣移植應用ATG，常規(guī)預防真菌、卡氏肺孢子蟲及皰疹病毒感染。所有患者移植前均采用二代測序進行血液和免疫系統(tǒng)相關遺傳易感基因的檢測。研究結果顯示具有噬血(HLH)基因變異的患者急性GVHD發(fā)生率顯著高于無HLH基因變異者(p=.020);具有范可尼貧血基因變異的患者細菌感染的發(fā)生率顯著高于無范可尼貧血基因變異的患者(p =.008);具有3個以上免疫缺陷基因變異的患者移植后的復發(fā)率有增高趨勢，但未達到統(tǒng)計學差異。
因此，本研究提示移植前完善患者的血液和免疫相關的遺傳易感基因的檢測，對于移植預處理方案的設計及移植后主要并發(fā)癥的預防及早期干預，進而提高移植成功率具有重要意義。
多維度探索，提升移植療效
本次ASH會議的成果展示，只是博仁移植團隊創(chuàng)新研究成績之一。在過去的兩年里，吳彤主任帶領的高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院移植團隊一直走在國際前沿，在減低毒性的半相合造血干細胞移植(Haplo-HSCT)、難治復發(fā)白血病的二次Allo-HSCT、CAR-T緩解后橋接移植、老年白血病的移植、創(chuàng)新性的供者選擇原則、GVHD風險預測與分層管理、移植后預防復發(fā)的個體化維持治療以及移植后復發(fā)的免疫治療與靶向治療等多個方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了移植患者的無病生存率和生活質量，獲得國際學術界的認可。
今年8月30日，吳彤主任帶領博仁醫(yī)院楊帆、李智慧、宋艷智、趙永強等醫(yī)護團隊8人以兩項大會發(fā)言，六項壁報展示的成績盛大亮相第24屆亞太骨髓移植大會(APBMT 2019)，分享了包括AML移植后復發(fā)的靶向治療、血液與免疫遺傳易感基因對移植結果的影響、Haplo-HSCT以及二次移植的出色臨床結果等。楊帆醫(yī)生報告了AML移植后復發(fā)應用Venetoclax聯(lián)合治療的療效，中位隨訪140(120-354)天，總體生存率(OS)為85.7%，無白血病生存率(LFS)為57.1%，且大多數(shù)患者耐受性良好，為既往治愈希望渺茫的移植后復發(fā)的AML患者帶來新的希望。宋艷智醫(yī)生展示了采用減低毒性、清髓預處理的Haplo-HSCT治療白血病具有良好的安全性和有效性。62例高危急性白血病患者，中位年齡15(1-54)歲，II-IV°急性GVHD和慢性GVHD的發(fā)生率分別為29.0%和33.8%;CMV和EBV激活的發(fā)生率分別為21.0%和12.9%;出血性膀胱炎的發(fā)生率為33.9%，且均為輕度(I-II°)。中位隨訪258(35-511)天， OS和LFS分別為75.8%和71.0%。趙永強醫(yī)生展示了急性白血病二次Allo-HSCT的卓越療效。據(jù)CIBMTR(國際骨髓移植研究中心)統(tǒng)計結果，二次移植的長期LFS約為20-30%，復發(fā)率為40%，非復發(fā)死亡率為40%。博仁團隊采用減低強度、個體化的預處理方案，對10例急性白血病在外院第一次移植后復發(fā)者進行二次Allo-HSCT，顯示出非常好的安全性和有效性，LFS高達90%。
今年3月27日，在第45屆歐洲血液和骨髓移植年會(EBMT 2019)上，張艷醫(yī)生報告了團隊針對難治/復發(fā)B-ALL采用CAR-T達到完全緩解(CR)后橋接Allo-HSCT的結果。結果顯示，采用減低強度、清髓預處理方案，所有患者均順利植入，急性GVHD、慢性GVHD及病毒激活均顯著降低，非復發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%，顯著改善了此類患者的預后。該研究成果已被《British Journal of Haematology》接收發(fā)表。
精進不休，精益求精
創(chuàng)新的供者選擇模式。目前普遍認為要優(yōu)選年輕男性作為造血干細胞移植供者，但在過去的兩年里，吳彤主任團隊接診了一些外院移植后復發(fā)或發(fā)生其它移植后治療困難的合并癥患者，通過二代基因測序回顧性分析患者及親緣供者的血液與免疫相關遺傳易感基因發(fā)現(xiàn)，上述病例的供者多數(shù)攜帶有影響功能的基因變異，盡管沒有臨床表現(xiàn)，但有些供者的免疫功能已低于常人，從而造成移植后容易復發(fā)、感染及免疫紊亂等相關合并癥。因此博仁團隊在移植供者選擇方面會根據(jù)HLA配型、血液及免疫遺傳易感基因、造血功能及免疫功能綜合考量，選擇最佳親緣供者或非血緣供者，以減少移植后合并癥的發(fā)生從而提高無病生存率。選對供者，是移植成功的要素之一。
卓越的二次移植療效。造血干細胞移植后復發(fā)的患者既往已經接受過高強度的治療，各器官功能可能會有不同程度的受損。如何保證這部分患者的二次移植成功率是移植醫(yī)生努力的方向。吳彤主任帶領團隊探索采用減低強度、個體化的預處理方案及優(yōu)化的供者選擇，對18例急性白血病外院第一次移植后復發(fā)者進行二次Allo-HSCT，目前17例(94.4%)無病生存，顯示出非常好的安全性和有效性。
可喜的老年移植結果。老年白血病化療治愈率小于10%，老年MDS更是難以通過化療治愈。隨著觀念及技術的進步，目前國際上55-70歲的年長患者可以接受減低強度預處理的移植，使50-70%的患者獲得無病生存。博仁團隊近2年完成了7例55-67歲患者的移植，其中AML 3例，MDS 3例，ALL 1例。60歲以上患者4例，挽救性移植4例，二次移植1例。通過采用個體化的減低強度預處理及移植后的精細維護，目前7例患者均無病生存。
出色的整體移植療效及安全性。為了較好地平衡移植的療效與安全性，提高移植后的無病生存率和生活質量，博仁團隊采用減低毒性、清髓及個體化的預處理方案;此外，對移植后主要合并癥采用預防為主的策略，使GVHD、感染及臟器受損的發(fā)生率及嚴重程度顯著降低。據(jù)統(tǒng)計，團隊在過去兩年完成了近200例異基因移植，急性GVHD的發(fā)生率為25.7%，重度急性GVHD的發(fā)生率僅為5.8%，慢性GVHD的發(fā)生率為30.3%，CMV激活僅為23.5%, 出血性膀胱炎的發(fā)生率為22.5%，且多為輕度(I-II°)。針對復發(fā)的預防采用恰當?shù)念A處理方案、密切監(jiān)測微小殘留病并及時處理、免疫抑制劑維持在較低水平、對高危復發(fā)的患者給予個體化的維持治療等。對復發(fā)的治療除了傳統(tǒng)手段外，多采用免疫治療及靶向治療等綜合措施，使超過半數(shù)的復發(fā)患者再次獲得無病生存。
后記
造血干細胞移植作為血液病治療的重要武器，在探索與創(chuàng)新的道路上得以不斷發(fā)展�？蒲袆�(chuàng)新，絕對不是一條坦途，臨床治愈的奮斗之路更是異常曲折。高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院吳彤主任團隊用專注與創(chuàng)新，不斷探索新技術、新方法，力求最大程度提高療效，為眾多血液病患者帶來生的希望。
專家簡介
吳彤 主任
高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院醫(yī)療院長，血液二科主任，畢業(yè)于北京醫(yī)科大學醫(yī)療系。在美國國立衛(wèi)生研究院心肺血液所做造血干細胞基因治療方面的博士后研究4年。
現(xiàn)為中華醫(yī)學會血液學分會會員、美國血液學會會員、國際血液學會會員、亞太骨髓移植學會(APBMT)會員及學術委員會委員、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會副主任委員(前任)及造血干細胞移植與細胞治療學組副組長、女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤專業(yè)委員會青年委員及血液淋巴腫瘤專業(yè)委員會常委、中國醫(yī)師協(xié)會整合醫(yī)學分會整合血液病專業(yè)委員會委員、《中華血液學雜志》編委、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》編委、《BLood》中文版編委。
具有30余年造血干細胞移植經驗，擅長造血干細胞移植(HSCT)治療白血病、MDS、淋巴瘤、再生障礙性貧血、噬血細胞綜合征等疾病及移植合并癥的防治。
（責任編輯：xiaohui）
